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Departamentos > Neurobiología Funcional y de Sistemas > Grupo de Plasticidad Neural> Investigación

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Grupo de Plasticidad Neural

El Grupo de Plasticidad Neural ha desarrollado su labor científica durante los últimos 25 años en el Instituto de Neurobiología Ramón y Cajal, bajo la dirección del profesor Manuel Nieto Sampedro, hasta convertirse en referencia en el campo de la reparación de lesiones del sistema nervioso central. Mediante el estudio de las bases moleculares de la plasticidad neural se han desarrollado diversas estrategias para la reparación funcional del sistema nervioso central lesionado.

 

astrocitos reactivos de rata
Astrocitos reactivos de rata

Ganglio de la raiz dorsal creciendo               sobre astrocitosGanglio de la raiz dorsal creciendo               sobre astrocitos
Ganglio de la raiz dorsal creciendo
sobre astrocitos

Astrocitos reactivos en cultivo (Daniel Wolfgang Pita Thomas)

Cualquier tipo de lesión en el sistema nervioso central puede provocar una respuesta en las células gliales llamada gliosis reactiva. Los astrocitos experimentan cambios morfológicos, aumentando de tamaño y pasando de una forma en reposo a la forma fibrosa-reactiva . La expresión y fosforilación (estado de polimerización) de moléculas como la proteína GFAP (glial fibrillary acidic protein ) y el IMP (inhibitory membrane proteoglycan) aumentan en respuesta a lesiones .

El IMP es un proteoglicano detectable en astrocitos tras una lesión, y es uno de los principales inhibidores de la aparición y crecimiento de neuritas (axones y dendritas).

Los astrocitos reactivos formados in vivo inhiben el crecimiento de neuritas aunque, los astrocitos cultivados a partir de tejido neonatal son promotores del crecimiento neurítico (expresar un proteoglicano distinto, PMP, perinatal membrane proteoglycan). En cultivo, los astrocitos perinatales adoptan una morfología estrellada típica de células reactivas cuando son cultivados en ausencia de suero o tratados con AMP cíclico. Sin embargo, estos astrocitos con morfología estrellada mantienen todavía sus características favorecedoras del crecimiento.
El objetivo de nuestro trabajo es desarrollar un modelo in vitro , donde los astrocitos demuestren características de reactividad como la morfología estrellada, expresen marcadores de reactividad e inhiban el crecimiento neurítico.

Utilización de Biomateriales en la reparación de lesiones de médula espinal (Eduardo Martín Lopez)

Una de las estrategias que está tomando más importancia en la reparación de lesiones medulares es la utilización de implantes en la zona de lesión. La aplicación de un implante supone aportar un sustrato permisivo para el crecimiento axonal y de células típicas del sistema nervioso, además de poder ser utilizado como vehículo para transportar sustancias y/o células promotoras de la regeneración, moduladores inmunológicos, sustancias antiapoptóticas, etc. Estos implantes pueden ser de distintos tipos: i) construidos a partir de sustancias naturales, presentes en los seres vivos; ii) sustancias enteramente artificiales; iii) o combinaciones de todos ellos (revisiones con información detallada sobre implantes se pueden consultar en: Geller H.M. et al, 2002; Novikova L.N. et al, 2003; Schmidt C.E. et al 2003; Zhang N. et al, 2005).

La construcción de implantes a partir de biomateriales genera buenas expectativas como estrategia encaminada a poder reparar las vías nerviosas dañadas después de una lesión medular. De este modo, en este laboratorio se han comenzado a ensayar varios tipos de biomateriales, tanto en estudios in vitro como en modelos animales de lesión medular, con el objetivo de aportar un sustrato biocompatible y biodegradable que aporte una superficie que facilite y promueva el crecimiento de los axones lesionados y la migración de células propias del sistema nervioso. Estos implantes, construidos a modo de puentes, pretenden promover un crecimiento neurítico orientado y se complementarán, en su caso, con células promotoras de la regeneración como la glía envolvente de bulbo olfatorio o células troncales neurales adultas.



Médula espinal con biomaterial
Médula espinal con biomaterial

Corte longitudinal de una médula lesionada
Corte longitudinal de una médula
lesionada donde se ha aplicado un
biomaterial (barra=500µm)

 

IL-15 en el hipocampo de ratón
IL-15 en el hipocampo de ratón

Expresión de IL-15 en         astrocitos tipo II
Expresión de IL-15 en astrocitos
tipo II

Astrocitos  expresando IL-15
Astrocitos expresando IL-15

Mecanismos moleculares implicados en la regulación del dolor neuropático: implicación de la IL-15 (Diego Gómez Nicola)

El dolor neuropático se asocia con enfermedades o daño en el sistema nervioso periférico o central, y es un síntoma común de numerosas patologías, como la neuropatía diabética, la neuralgia trigeminal, o el daño a la médula espinal.

La inflamación que sigue a la lesión medular se caracteriza por la invasión y activación de células inmunes. Destaca la acción desencadenada por la interleuquina 2 (IL-2), el factor proliferativo de células T. Como consecuencia de sus efectos proliferativos y de diferenciación, la IL-2 induce la síntesis de otras citoquinas y factores de crecimiento, como por ejemplo la IL-1beta, TNF-alfa o IFN-gamma. Por otro lado, y dentro de este conjunto de moléculas proinflamatorias, aparece la interleuquina 15 (IL-15), una citoquina con actividades biológicas similares a las de IL-2. Creemos que esta redundancia explicaría que la IL-15 reemplace a la IL-2 en la regulación de las respuestas inmunes mediadas por células T en el sistema nervioso central (SNC), donde existe evidencia de su expresión en astrocitos y microglía.

En conclusión, proponemos que la IL-15 ejerce un papel regulador en los fenómenos de inflamación y de dolor neuropático. Para comprobarlo es necesario por una parte, comprobar la presencia y niveles de IL-15 y de su receptor (IL-15R) en el SNC normal y tras procesos traumáticos, tales como lesiones que lleven a dolor neuropático. Utilizaremos modelos experimentales de dolor neuropático estandar, como la constricción crónica del ciático (CCI), o la ligadura de nervios espinales L5 y L6. Al mismo tiempo, evaluaremos el fenómeno de dolor en imagen especular (“mirror image pain”), y su participación en el proceso propuesto.

Microglia reactiva     expresando IL-15
Microglia reactiva expresando IL-15

 

Crecimiento axonal en astas de ciervo común (Cervus elaphus) (Manuel Nieto Díaz)

Queremos conocer la combinación de factores moleculares responsable del crecimiento axonal acelerado observado en las astas de los ciervos. La velocidad de crecimiento de los axones es uno de los factores limitantes en la reparación de lesiones del sistema nervioso. A pesar de los avances logrados en la estimulación del crecimiento axonal mediante modificación del ambiente celular y el bloqueo de inhibidores del crecimiento, las distancias alcanzadas y las tasas de crecimiento distan mucho de alcanzar valores similares a los observados durante el desarrollo embrionario. Como consecuencia, los axones alcanzan distancias de regeneración cortas y, en la mayoría de las ocasiones, insuficientes para conectar con sus dianas fisiológicas. En la reinervación anual de las astas de los ciervos, la capacidad de crecimiento de las fibras nerviosas regenerativas ocurre a velocidades de hasta 20 mm/día. El ciclo de crecimiento, maduración y caida (desmogue) de las astas de los ciervos constituye el único caso de regeneración completa de órganos en mamíferos adultos. Durante su fase de crecimiento, las astas (y las fibras nerviosas acompañantes) de especies como el ciervo común (Cervus elaphus ) aumentan su longitud hasta 20 milímetros diarios. Estas características han llevado a las astas de los ciervos a constituirse en un modelo para los estudios de reparación y crecimiento en osteología, a pesar de lo cual, la investigación de estos órganos es aún incipiente y apenas si existen estudios analizando los mecanismos que subyacen al rápido crecimiento de su inervación. Estudios previos han demostrado el carácter sensorial de las fibras nerviosas presentes y su rápido crecimiento durante la regeneración de las astas. Sin embargo, se desconoce por completo la base molecular de este crecimiento.

Médula espinal con biomaterial
Ciervo común
(Cervus elphus)

Estructura de la Neurostatina
Estructura de la Neurostatina

TLC analítica de acetilación química de GD1b
TLC analítica de acetilación química de GD1b

Células de glioma C6-GFP
Células de glioma C6-GFP

Control de la división de células tumorales por la neurostatina (Beatriz Valle Argos)

Nuestro grupo ha purificado y caracterizado, a partir de extractos de cerebro, un glicolípido llamado neurostatina, caracterizado como el gangliósido GD1b 9-O-acetilado en su siálico terminal. La importancia de la neurostatina reside en que es un regulador natural de la proliferación de astroblastos presente en el cerebro de mamíferos, con actividad inhibidora de la división de líneas celulares de glioblastoma multiforme humano (Nieto-Sampedro et al., 1996; Abad-Rodríguez et al., 1998; Abad-Rodríguez et al., 2000; Romero-Ramírez y Nieto-Sampedro, 2004).

En este estudio evaluaremos el efecto de la neurostatina sobre los diferentes actores que tienen un papel en la señalización a través de factores de crecimiento (EGF o PDGF). El conocimiento de las vías a las que afecta la neurostatina nos permitirá obtener una mejor instantánea de la interrelación neurona-glia durante el desarrollo, así como en procesos de daño al SNC y sobre la inhibición de procesos tumorales en el SNC.

Paralelamente se propone la obtención de derivados glicolipídicos más estables y con actividad antitumoral mejorada con respecto a la neurostatina, mediante sustituciones químicas de gangliósidos purificados. De esta manera buscamos conseguir un compuesto semi-sintético con potentes propiedades antitumorales sobre tumores del sistema nervioso central.

 



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